胆道闭锁,先天性胆道闭锁,新生儿胆道闭锁,胆道闭锁症状
胆道闭锁是一种肝内外胆管出现阻塞并可导致淤胆性肝硬化天性胆道闭锁而最终发生肝功能衰竭的疾患,是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一。
在上世纪50年代以前,胆道闭锁几乎无根治的可能。1813年,Home首先报道本病。Tompson于1891年对包括自己及先前报道的49例胆道闭锁进行了系统的分析和报告心。后来,随着对胆道闭锁病因、病理及肝门区解剖学的广泛深入研究,胆道闭锁的手术治疗方式在上世纪50年代取得了划时代意义的进步。
在1957年,Kasai对一名胆道闭锁患儿进行了世界上第一例肝门空肠吻合术,使得所谓的不可治疗型胆道闭锁患儿重新获得生存希望。这种手术逐渐被接受并成为胆道闭锁标准的治疗方法,并被命名为Kasai手术(Kasaioperation)。虽然Kasai手术方式得到不断的改进,疗效也不断地提高,但仍然未能圆满的解决胆道闭锁患儿远期生存出现的各种问题。在Kasai手术后,由于各种的原因,部分患儿会出现术后胆管炎、肝内胆管囊性扩张、门脉高压、肝功能衰竭等并发症,最终约2/3的胆道闭锁患儿在成人之前需要进行肝移植救治。
虽然目前肝移植已获得可喜的成果,据报道,胆道闭锁病例进行肝移植的1年生存率98%,5年生存率95%以上,但是由于国内现阶段肝源严重不足、患者经济负担较重,以及国人对肝移植的认识不足等各方面原因,使得肝移植并未能在胆道闭锁患儿中适时、有效地进行。所以,目前Kasai手术在胆道闭锁的治疗中仍然占主导地位。
目前,胆道闭锁的普遍分类是:
I型:总胆管闭锁(占总数10%);
II型:肝总管闭锁(占总数2%);
Ⅲ型:肝门部闭锁(占总数88%);
前两型被认为是可以矫正型(可吻合型),第Ⅲ型被认为是不能矫正型(不可吻合型)。
有学者将新生儿肝炎综合征和胆道闭锁统称为婴儿阻塞性胆管病。根据病变累及部位分为4型:
①当病变仅累及肝脏时为新生儿肝炎:
②若炎症累及肝外胆道而成狭窄但未完全阻塞者,即所谓胆道发育不良,有时这种病变可能逐渐好转管腔增大,胆道恢复通畅。有时炎症继续发展导致胆道完全阻塞成为胆道闭锁;
③若阻塞在肝管或胆囊及胆总管的远端则为可治型胆道闭锁;
④若肝外胆管严重受累,上皮完全损坏,全部结构发生纤维化胆管完全消失,仅有散在残存粘膜者是不可治型胆道闭锁。认为这种原因造成的胆道闭锁占有80%病例而纯属胆道先天性发育异常引起的胆道闭锁仅有10%。先天原因造成者常伴有其它先天性畸形。胆道分段一般将胆道闭锁分为肝内和肝外两型。肝内型者可见到小肝管排列不整齐、狭窄或闭锁。肝外型者为任何部位肝管或胆总管狭窄闭锁或完全缺如。胆囊纤维化呈皱缩花生状物,内有少许无色或白色粘液胆囊可缺如,偶尔也有正常胆囊存在。
胆道闭锁的病因尚无明确结论,早期认为该病为先天性胆管发育异常,与胚胎期第4~10周胆管系统发育停顿或紊乱有关。然而,对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁,相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成。部分病儿出生时有正常黄色大便,数周后才出现灰白色大便及黄疸,也提示这些病儿胆道梗阻出生后才发生。
此外,病理检查发现肝脏组织呈炎症性变化,肝门及胆管周围有炎症细胞浸润,肝小叶发生微小脓灶或局限性坏死,胆管闭塞处肉芽组织形成。通过对肝外胆道闭锁和新生肝炎的对比病理研究,发现两者肝组织病变相似,仅程度不同。肝外胆道闭锁以胆管胆栓和炎症病变表现为主,而婴儿肝炎肝细胞坏死表现更突出。因此现在认为胆道闭锁可能是一种与婴儿肝炎病理过程相似的获得性疾病。出生后所见的胆道闭锁是炎症过程的终末阶段和结局,炎症破坏致使胆管纤维瘢痕化并且闭塞。引起炎症的病因以病毒感染为主,如乙肝病毒、巨细胞病毒等,也可能是风疹病毒、甲型肝炎病毒或疱疹病毒。有学者提出胰胆管汇合部位异常也可能是胆道闭锁发生的先天性因素。
本病的病因虽多,但最终结果是胆汁排泄通路梗阻,出现阻塞性黄疸。近期研究表明,肝内、外胆道的发育为两个来源,从而可以解释胆道闭锁者胆囊以下管道可以通畅,而肝胆管以上管腔纤维化致闭锁的情况。
1、病毒感染学说:
病源的研究热点主要集中于巨细胞病毒(CMV),轮状病毒(RRV),呼肠孤病毒III型和人乳头瘤病毒(HPV)。
2、免疫损伤学说:
1993年,Schreiber提出“多重打击”假说,认为某种病毒或毒素侵入胆管上皮内,导致胆管上皮表达新的抗原,该抗原被T细胞识别,引发了自身免疫反应,最终导致胆管上皮损伤和肝外胆管的纤维化。Chuang等认为先天性免疫在BA发生中也起着重要的作用,BA患儿可能存在某种遗传缺陷,导致机体对未知病原体的易感性增强,通过刺激免疫细胞的模式识别受体(PRR)激活了先天性免疫系统,该系统与获得性免疫系统共同作用导致BA发生和进展。
3、移植物抗宿主损伤学说:
人体内的母体微嵌合体引发的移植物抗宿主损伤可能参与了BA的发生。BA和GVHD(移植物抗宿主病)有很多的相似性:
a.在BA患儿的肝脏中,Kupffer细胞、CD8+和CD4+淋巴细胞存在于损伤的胆管细胞周围,并且在数量和体积上都表现有增高的现象,这在组织学特性方面与GVHD相似。
.二者的炎症反应也都与粘附分子、HLA-Ⅰ类和Ⅱ类分子在肝细胞和胆管上皮细胞的表达增高有关。
研究发现,母体微嵌合体可能通过启动GVHD样反应参与了某些自身免疫性疾病的发生,母体微嵌合体可能以同样的方式参与了BA的发生。BA患者肝脏内存在母体微嵌合体,并且后者与BA的免疫损伤存在关联性,但仍需大量的研究来证实BA是一个由母体微嵌合体诱导的GVHD样自身免疫疾病。
4、遗传病因学说:
一般认为BA并非一种遗传性疾病。然而,Smith等曾报道了一对双卵双胞胎姐妹和她们的一个同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例,加之他们以往记录的29例家族性BA案例,支持BA是由遗传性和获得性因素共同作用的假说。通常认为,BA患者可能存在某些易感基因,它们包括DLK1,CTGF,ICAM-1,INV,CFC1,jagged1,MIF等。
5、发育不良学说:
胚胎型BA在出生前就可以检测到胆道系统的异常变化。Hinds等曾对194例BA患儿的产前超声进行研究,其中9例诊断为胆道囊性畸形(占总数的4.6%)。产前消化酶的研究显示BA导致的胆汁梗阻在胚胎时期就已经发生,为BA发生于胚胎时期提供了证据。除产前诊断外,胚胎发生学方面的研究也为BA的发育不良学说提供了有力证据。
胆管板重塑失败是BA发育不良学说的重要理论依据。据研究发现,BA肝门区的异常胆管与胎儿胆管板结构有极强的相似性。胆管板是如何重塑的?研究发现凋亡机制伴随整个肝内胆管发育过程,细胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的胆管板内较高,在已完成重塑的胆管板内相对较低,这表明胆管板的重塑受调节上皮增生和凋亡的双重因素影响。Petersen等报道了门周间质在胚胎发育过程中的作用:门周间质可以侵入与其接触的肝碎片,诱导间质周围肝细胞群落的形成,并且这些细胞群落中有内腔形成。通过与正常肝脏的发育比较,该研究表明门周间质的相互作用可能参与了肝门处胆管的分化和重塑过程,该过程的调节紊乱可能导致了BA的发生。
根据新生儿粪便颜色预计是否宝宝胆道闭锁
胆道闭锁的主要症状是持续性黄疸、陶土色粪便、浓茶样尿和肝脾肿大。最初3个月患儿营养发育、身高和体重无明显变化。婴儿多为足月产,生后l~2周内表现多无异常,往往在生理性黄疸消退后又出现巩膜、皮肤黄染。随着日龄增长黄疸持续性加深,尿色也随之加深,甚至呈浓茶色。有的患儿生后粪便即成白陶土色,但也有不少患儿生后有正常胎便及粪便,随着全身黄疸的加深粪便颜色逐渐变淡,最终呈白陶土色。约有15%的患儿在生后一个月才排白色大便。病程较长者粪便又可由白色变为淡黄色。这是由于血液中胆红素浓度过高,少量胆红素经过肠腺排入肠腔与大便相混之故。
随着黄疸加重,肝脏也逐渐增大、变硬,患儿腹部膨隆更加明显。3个月患儿的肝脏可增大平脐,同时出现脾脏增大。3个月后发育减缓,营养欠佳,精神萎靡,贫血。5~6个月后因胆道梗阻,脂肪吸收障碍,脂溶性维生素缺乏,全身状态迅速恶化。体检可见腹部膨胀,肝脏肿大,表面光滑,质地坚硬,边缘圆钝;晚期肝内淤胆,肝纤维变性,胆汁性肝硬化,可出现脾大、腹壁静脉曲张和腹水等门脉高压症状,最后导致肝功能衰竭,肝性脑病常是本病死亡的直接原因。如不能手术重建胆道,一般生存期为1年。
胆道闭锁的检查诊断
目前认为下列检查有一定的诊断价值。
1、血生化。BA由于严重的肝内胆汁淤积引发肝损伤,其血生化会出现明显的异常,主要表现为肝功能指标和胆红素指标的异常。通过分析患儿生后血生化指标有助于BA的诊断。通过对比BA和新生儿肝炎(NH)患儿血生化指标,发现血生化GGT/AST的比值超过2时,患儿患BA的可能性较大,其中GGT/AST超过2的敏感性为80.9%、特异性为72.2%。GGT>250U/L在BA诊断中的敏感性为83.3%、特异性为70.6%和阴性似然比小于2;当GGT水平与年龄相关联时,GGT在BA诊断中的性能提高,尤其对年龄小于4周的患儿,GGT>150U/L的敏感性、特异性和阳性似然比达到91.7%、88%和7.8。因此血生化的GGT水平是诊断BA的可靠指标。
2、超声显象检查。超声是快速、无创性的检查方法,做为一种适用广泛、简单易用的检查方法尤其适用于小儿胆道闭锁的筛查和诊断。腹部超声发现肝门三角形条索征(Triangular Cord Sign,TC)、胆囊体积、外观和收缩功能变化、肝脏大小和质地变化甚至肝动脉直径的变化,被认为是BA存在的超声指征,尤以肝门处发现TC征的敏感性最高。
胆囊的改变亦是诊断BA的参考指证,其中胆囊长度改变和收缩功能变化是值得参考的诊断指征。BA超声下胆囊异常主要表现为胆囊缺失、胆囊无腔、胆囊长度小于1.5cm。胆囊收缩异常主要表现为进食后胆囊收缩程度低或无收缩,其精确性为77%,敏感性为85%,特异性为73%。另外,由于BA通常伴有肝脏纤维化,因此BA肝脏超声下可见肝脏肿大和不均匀回声表现,肝肿大和不均匀回声程度同年龄无相关关系,而与肝纤维化程度相关。
总之,TC征是诊断BA直接而特异的客观标准,但并非唯一标准。胆囊改变和肝脏大小及质地改变也是诊断BA的重要参考指征。
3、99mTc-diethyl iminodiacetic acid(DIDA)排泄试验。 近年已取代131碘标记玫瑰红排泄试验有较高的肝细胞提取率(48%~56%),优于其他物品。可诊断由于结构异常所致的胆道部分性梗阻如胆总管囊肿或肝外胆管 胆道造影 狭窄,发生完全梗阻时,则扫描不见肠道显影可作为重症肝内胆汁郁。在胆道闭锁早期时,肝细胞功能良好5分钟显现肝影,但以后未见胆道显影,甚至24小时后亦未见肠道显影当新生儿肝炎时,虽然肝细胞功能较差,但肝外胆道通畅因而肠道显影。
4、脂蛋白-X(Lp-x)定量测定。 脂蛋白-X是一种低密度脂蛋白在胆道梗阻时升高。据研究所有胆道闭锁病例均显升高,且在日龄很小时已呈阳性新生儿肝炎病例早期呈阴性,但随日龄增长也可转为阳性。若出生已超过4周而Lp-X阴性可除外胆道闭锁;如>500mg/dl,则胆道闭锁可能性大。亦可服用消胆胺4g/天共2~3周,比较用药前后的指标,如含量下降则支持新生儿肝炎综合征的诊断若继续上升则有胆道闭锁可能。
5、胆汁酸定量测定。最近应用于血纸片血清总胆汁酸定量法胆道闭锁时血清总胆汁酸为107~294μmol/L,一般认为达100μmol/L都属郁胆,同年龄无黄疸对照组仅为5~33μmol/L平均为18μmol/L,故有诊断价值。尿内胆汁酸亦为早期筛选手段胆道闭锁时尿总胆汁酸平均为19.93±7.53μmol/L,而对照组为1.60±0.16μmol/L,较正常儿大10倍 肝穿刺。
6、胆道造影检查。胆道造影因能清晰显示胆道的结构,是目前明确BA诊断的标准检查方法。该检查可通过腹腔镜或开放手术进行。因开放手术进行该检查,一旦明确诊断即可行Kasai手术,故很多医院采用开放手术进行该检查。但随着微创技术的普及和发展,腹腔镜辅助胆道造影逐渐受到广大小儿外科医生的青睐。腹腔镜辅助胆道造影的优点是简单、精确、安全和微创,对于造影诊断为非BA的患儿亦避免了不必要的手术。随着腹腔镜下Kasai手术的推广应用,腹腔镜辅助的胆道造影日益成为确诊BA的常用方法。通过对比其他BA诊断方法与腹腔镜辅助胆道造影确诊的一致性发现,肝活检为91.7%,超声为81.7%,肝胆核素造影为75%,MRCP为73%,可见胆道造影是诊断BA的金标准。
7、肝穿刺病理组织学检查。在各种辅助检查中,肝穿刺活检是具损伤性的诊断方法。但北美小儿胃肠病、肝脏病及营养学会(NASPGHAN)主张在不能确诊婴儿患有胆汁淤积症时,穿刺肝活检应该作为诊断性的检查方法。肝活检是区分BA和婴儿特发性肝炎的重要检测方法,其诊断BA的准确率达到100%,其特异性为95.7%,敏感性为100%。婴儿特发性肝炎的病理特点主要是肝细胞破坏,而BA主要表现为胆道系统改变,如肝胆管增生、胆管和肝胆管内蛋白栓、肝门纤维化,其中肝胆管增生是区分BA和婴儿特发性肝炎最重要的指征。在早期阶段,婴儿特发性肝炎和BA在临床表现和血生化方面表现极为相似,因此肝活检是区分二者的可靠检测方法,其精确度可达到96.9%。另外,17.9%的BA肝活检可见胆管板发育畸形。
综上所述,胆道造影是明确BA诊断的金标准,而腹腔镜以其微创性、精准性使腹腔镜辅助的胆道造影成为广受欢迎的诊断方法。为了提高术前诊断BA的机会,超声作为一种无创的、广泛普及的诊断技术在提高BA诊断率方面显的尤其重要,但其受超声设备和人员素质的影响,随着设备更新和人员素质提高近年来超声诊断BA的精确性不断提高。肝活检是区分婴儿特发性肝炎和BA的重要检测方法,其精确性达80%以上。对于出生后黄疸持续存在怀疑胆汁淤积的患儿,首先应选用超声检查,若超声下发现TC征可初步诊断为BA,将患儿转送至可进行BA手术治疗的医院进一步进行胆道造影,明确诊断并手术治疗;若超声下未见TC征可进行肝穿刺活检,提高BA诊断率,若仍无法诊断可行胆道造影确诊。
胆道闭锁的治疗方法
手术是治疗胆道闭锁的唯一方法。目前,医学界普遍采用Kasai手术和肝移植手术治疗胆道闭锁。
1、Kasai手术
BA治疗需采用手术方法才能实现,通常采用Kasai手术恢复正常胆流,以期实现肝功能的改善,达到长期存活的目的。若该手术不能使患儿黄疸消退或术后发生胆汁性肝硬化,肝移植是唯一的治疗方法。
Kasai手术根据手术方式分为开放式和腹腔镜手术,开放式手术即传统的Kasai手术,在BA的手术治疗中已成为广泛应用的术式,而腹腔镜下的Kasai手术由于技术要求高,当前其应用主要集中在少数几个小儿外科中心。
EstevesE于2002年首次采用腹腔镜Kasai术治疗BA患儿,随着腹腔镜技术的推广和应用,该技术逐步受到认可,但当前对腹腔镜Kasai手术的疗效还存在争议。腹腔镜手术与开放Kasai术相比,术后并发症较多,早期预后较差,认为应谨慎应用腹腔镜技术治疗BA.但多数研究认为BA腹腔镜手术安全、可行、有效,与开放手术相比在手术时间、术后肠功能恢复、住院时间、并发症及后续肝移植需要方面没有差异。
与传统Kasai手术相比,腹腔镜手术除了特定优势(损伤小、术后恢复快)外,术中在不移动肝脏的情况下,可以较好的暴露肝门部,使肝门部的组织游离和吻合更确切,有利于术后恢复。腹腔镜手术由于医生操作技术的差异,会导致治疗效果的不同,这可能是引起腹腔镜治疗胆道闭锁疗效差异的重要原因之一。但腹腔镜手术创伤小,术后恢复快的优点已得到大多数学者的认同,对于其是否能提高胆道闭锁长期预后还有待进一步的临床观察和研究。
2、肝移植治疗
BA是小儿肝移植的常见指征,占所有小儿肝移植总量的50%以上。在过去20多年里,由于肝移植成功应用于BA患儿的治疗,导致小儿肝移植的需求量显着上升。由此导致以下肝移植技术的广泛应用:减体积肝移植、劈裂式肝移植和活体肝移植。研究发现,BA患儿肝移植术后生存率与手术年龄、既往Kasai手术史无相关性,劈裂式肝移植的移植物生存率最高,减体积肝移植的移植物总体生存率最低。婴幼儿体重轻,所需供肝的体积小,必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺,活体肝移植更值得倡导。因为:
1)扩大了供体来源;
2)活体肝移植由于大多为择期手术,故供体、受体可作充分的准备,在患儿病情恶化前施行肝移植,降低受者在等待肝移植中的死亡率;
3)减少了供肝的冷缺血时间,从而提高了供肝的质量;
4)术前可以对供体行CT、MRI等各项检查,从而有助于按最佳比例选取容量,使移植肝与受体更为匹配,术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素,有利于血管重建;
5)可依据ABO血型、白细胞抗原及HLA的分析结果,获得更适宜的供受体组织相容性配型;
6)有助于取得家庭心理效应,使患儿父母通过活体肝移植获得一个挽救患儿生命的机会。
胆道闭锁的护理要点
手术是治疗胆道闭锁的唯一方法。目前,医学界普遍采用Kasai手术和肝移植手术治疗胆道闭锁。
1、Kasai手术
BA治疗需采用手术方法才能实现,通常采用Kasai手术恢复正常胆流,以期实现肝功能的改善,达到长期存活的目的。若该手术不能使患儿黄疸消退或术后发生胆汁性肝硬化,肝移植是唯一的治疗方法。
Kasai手术根据手术方式分为开放式和腹腔镜手术,开放式手术即传统的Kasai手术,在BA的手术治疗中已成为广泛应用的术式,而腹腔镜下的Kasai手术由于技术要求高,当前其应用主要集中在少数几个小儿外科中心。
EstevesE于2002年首次采用腹腔镜Kasai术治疗BA患儿,随着腹腔镜技术的推广和应用,该技术逐步受到认可,但当前对腹腔镜Kasai手术的疗效还存在争议。腹腔镜手术与开放Kasai术相比,术后并发症较多,早期预后较差,认为应谨慎应用腹腔镜技术治疗BA.但多数研究认为BA腹腔镜手术安全、可行、有效,与开放手术相比在手术时间、术后肠功能恢复、住院时间、并发症及后续肝移植需要方面没有差异。
与传统Kasai手术相比,腹腔镜手术除了特定优势(损伤小、术后恢复快)外,术中在不移动肝脏的情况下,可以较好的暴露肝门部,使肝门部的组织游离和吻合更确切,有利于术后恢复。腹腔镜手术由于医生操作技术的差异,会导致治疗效果的不同,这可能是引起腹腔镜治疗胆道闭锁疗效差异的重要原因之一。但腹腔镜手术创伤小,术后恢复快的优点已得到大多数学者的认同,对于其是否能提高胆道闭锁长期预后还有待进一步的临床观察和研究。
2、肝移植治疗
BA是小儿肝移植的常见指征,占所有小儿肝移植总量的50%以上。在过去20多年里,由于肝移植成功应用于BA患儿的治疗,导致小儿肝移植的需求量显着上升。由此导致以下肝移植技术的广泛应用:减体积肝移植、劈裂式肝移植和活体肝移植。研究发现,BA患儿肝移植术后生存率与手术年龄、既往Kasai手术史无相关性,劈裂式肝移植的移植物生存率最高,减体积肝移植的移植物总体生存率最低。婴幼儿体重轻,所需供肝的体积小,必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺,活体肝移植更值得倡导。因为:
1)扩大了供体来源;
2)活体肝移植由于大多为择期手术,故供体、受体可作充分的准备,在患儿病情恶化前施行肝移植,降低受者在等待肝移植中的死亡率;
3)减少了供肝的冷缺血时间,从而提高了供肝的质量;
4)术前可以对供体行CT、MRI等各项检查,从而有助于按最佳比例选取容量,使移植肝与受体更为匹配,术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素,有利于血管重建;
5)可依据ABO血型、白细胞抗原及HLA的分析结果,获得更适宜的供受体组织相容性配型;
6)有助于取得家庭心理效应,使患儿父母通过活体肝移植获得一个挽救患儿生命的机会。
胆道闭锁的护理要点
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